Главное
Экспериментальный противовирусный лекарственный препарат ремдесивир (remdesivir), разрабатываемый «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) для терапии инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, провалил первое клиническое испытание. Его краткие итоги на какое-то время появились на портале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), но затем исчезли.
«Гилеад» незамедлительно разродилась комментариями, сообщив, что опубликованные ВОЗ результаты являются преждевременными, а их размещение было сделано по ошибке: исследователи, стоявшие за проведением испытания, не давали разрешения на разглашение данных. «Гилеад» также указала, что, ввиду преждевременной остановки клинического испытания по причине недостаточности набора должного числа пациентов, оно не несет статистической мощности, необходимой для того, чтобы сделать однозначные выводы. Другими словами, случайно раскрытые результаты являются неубедительными, и потому по-прежнему нельзя делать никаких заключений, насколько безопасен и эффективен ремдесивир. Однако существуют предпосылки, что он всё же работает — особенно, на ранних стадиях заболевания.
Скорая на расправа Уолл-стрит отреагировала снижением биржевых котировок «Гилеад». Тем не менее падение ничтожно: за весь период ожиданий, предположений и недосказанности вокруг ремдесивира, позиционируемого наиболее эффективным лекарственным средством против SARS-CoV-2/COVID-19, курс акций фармкомпании из Фостер-Сити стремительно рос: неделю назад рыночная стоимость «Гилеад» перешагнула отметку в 100 млрд долларов. Хотя своего максимума котировки достигали в июне 2015 года, когда стоимость предприятия доходила до 180 млрд долларов.
Подробности
Клиническое исследование NCT04257656 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), проведенное в Китае, изучило безопасность и эффективность ремдесивира среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. Участникам назначали либо экспериментальное лечение на фоне стандартной неспецифической симптоматической терапии, либо только последнюю. Рандомизацию прошли 237 больных: 158 человек получили ремдесивир, 79 составили контрольную группу.
По завершении испытания в группе ремдесивира показано отсутствие различий с контрольной группой в том, что касается:
- длительности времени, потребовавшегося для клинических улучшений: отношение рисков (HR) 1,23 (95% ДИ: 0,87–1,75) — означает, что среди получавших ремдесивир выздоровление проходило лишь слегка быстрее;
- летальности по прошествии 28 дней: скончались 13,9% и 12,8% пациентов — разница составила 1,1% (95% ДИ: −8,1 — 10,3), то есть ее нет;
- времени, необходимого для фиксирования отсутствия наличия SARS-CoV-2 в организме согласно результатам ПЦР.
С побочными реакциями столкнулись 65,2% пациентов, получавших ремдесивир, и 64,1% — плацебо. Ввиду неблагоприятных реакций пришлось отменить назначение ремдесивира 11,6% пациентам (n=18) — против прекращения лечения 5,1% больных (n=5) в контрольной группе.
Дополнительные данные
Чуть позже, когда результаты NCT04257656 были опубликованы в рецензируемом медицинском журнале The Lancet, вскрылись дополнительные сведения.
Медиана времени, потребовавшегося для клинических улучшений, в группе ремдесивира составила 21,0 дня (межквартильный размах [IQR] 13,0–28,0) против 23,0 дня в контрольной группе (15,0–28,0). Получившуюся разницу в 1,23 (95% ДИ: 0,87–1,75) дня статистически значимой считать нельзя.
Ремдесивир не оказал никакого положительного действия на снижение вирусной нагрузки — ни в верхних дыхательных путях, ни в нижних.
Как было сказано выше, ремдесивир никак не способствовал снижению риска смертельного исхода. Указанное оказалось справедливым вне зависимости от времени, прошедшего с момента манифестации симптомов заболевания до начала лечения. Так, если терапию начинали на более ранних сроках (≤10 дней), смерть настигла 11% испытуемых в группе ремдесивира против 15% в контрольной — разница составила –3,6%. Если к лечению приступали позже (>10 дней), летальные исходы были зарегистрированы для 14% против 10% — разница 4,6%.
Комментарии
С учетом строго контролируемого характера клинического испытания NCT04257656 его результаты вполне могли бы рассматриваться статистически достоверными, но только в том случае, если бы удалось набрать изначально заявленное число пациентов — 453 человека. Сделать этого не удалось: равно как потому, что распространения COVID-19 на национальном уровне Китая фактически прекратилось, так и по причине высокой планки обязательных критериев для включения больных. И потому статистическая мощность собранных данных достаточной не является.
Опять же, тот факт, что участвовать в испытании могли лица с манифестацией симптоматики COVID-19 сроком до 12 дней включительно, позволяет предполагать, что назначение ремдесивира, когда заболевание вышло на затяжную, запущенную стадию, уже не имеет смысла. Любые противовирусные препараты эффективны лишь на начальном этапе болезни — иначе их применение не отразится какими-либо существенными преимуществами перед стандартной терапией. К слову, клиническая проверка, осуществляемая самой «Гилеад», учитывает данную особенность: выставлено ограничение максимум в четыре дня от момента постановки диагноза до рандомизации.
Ремдесивир по-прежнему остается terra incognita: ставки на него высоки, но заберет ли он банк — неведомо. Придется дождаться конца апреля и конца мая, когда «Гилеад» поделится результатами клинических испытаний NCT04292899 и NCT04292730, тестирующих ремдесивир при соответственно тяжелом и умеренном течении COVID-19. Охват пациентов заявлен масштабный: 6000 и 1600 человек. Участники привлекаются в следующих странах: США, Великобритания, Германия, Гонконг, Испания, Италия, Китай, Нидерланды, Сингапур, Швейцария, Швеция, Тайвань, Франция, Южная Корея, Япония. Увы, «Гилеад» отказалась от ослепления и контрольной группы в NCT04292730, так что спонсируемая ею клиническая проверка ремдесивира не относится к строго контролируемой.
Намного более обстоятельным выглядит клиническое исследование NCT04280705, за которым стоит Национальный институт изучения аллергических и инфекционных заболеваний (NIAID) при Национальных институтах здравоохранения США (NIH). Испытание, будучи рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым, оценивает безопасность и эффективность ремдесивира среди умеренно-тяжелых госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19. Их число, изначально установленное в четыре сотни человек, уже превысило 800. Обязательным критериев включения является срок не более трех дней, прошедших от позитивного ПЦР-анализа на SARS-CoV-2 до рандомизации.
Запланировано с максимальной детализацией прояснить профиль безопасности и эффективности ремдесивира. Первичной конечной точкой выбрано число дней до выздоровления, под которым понимается явное улучшение клинического состояния пациента: либо госпитализирован и не требует оксигенотерапии и медицинского ухода; либо выписан и ограничен в повседневной активности и/или требует кислородной поддержки в домашних условиях; выписан и полностью активен.
Среди множества вторичных конечных точек: изменения лабораторных показателей, длительность нахождения в стационаре, продолжительность оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких, изменения по восьмибалльной шкале оценки клинического статуса, летальность на 14-й и 29-й день.
NCT04280705 должны завершиться во второй половине мая.
