Главное
- «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) уведомила, что применение ремдесивира (remdesivir) коротким 5-дневным терапевтическим курсом не уступает более продолжительному его 10-дневному назначению, если говорить о клинических улучшениях среди пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, протекающей в тяжелой форме.
- Это означает возможность существенного увеличения числа пациентов, которые могут пройти лечение этим экспериментальным препаратом, позиционируемым одним из самых лучших для борьбы с новым коронавирусом SARS-CoV-2. И это важно, потому, что, во-первых, запасы ремдесивира не бесконечны и, во-вторых, больничные учреждения по всему миру, попросту переполненные заболевшими, отчаянно нуждаются в максимальном укорочении времени пребывания в стационаре поступивших с COVID-19.
- Ранее было показано, что лечение ремдесивиром пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, протекающей в тяжелой форме, сокращает время до клинических улучшений в среднем на 4 дня. Хотя его целительная сила не сработала на наиболее тяжелобольных пациентах, то есть требовавших высокопоточной оксигенотерапии, неинвазивной или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO). Кроме того, ремдесивир никак не способствовал снижению риска смертельного исхода.
Подробности
Клиническое исследование SIMPLE-Severe (NCT04292899) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило экспериментальный ремдесивир (remdesivir) в терапии госпитализированных пациентов (n=397) с тяжелой манифестацией инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Среди обязательных критериев включения в испытание: рентгенографически подтвержденная пневмония и сниженное капиллярное насыщение кислородом, требующее назначения дополнительного кислорода. Из исследования исключались пациенты, находящиеся на механической искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO), — то есть наиболее тяжелые.
Все участники получали ремдесивир на протяжении 5 или 10 дней — поверх стандартной симптоматической терапии.
Продемонстрировано, что применение ремдесивира коротким 5-дневным курсом не уступает более продолжительному его 10-дневному назначению, если говорить о клинических улучшениях. Данная первичная конечная точка была установлена фиксируемыми по прошествии 14 дней лечения положительными изменениями хотя бы на два пункта по семибалльной шкале клинического статуса. Последняя отражает состояние пациента: от выписывания из больницы и усиления необходимости в дополнительном кислороде до смертельного исхода.
Так, в группе участников, получавших ремдесивир на протяжении 5 дней, время до клинических улучшений для половины больных составило 10 дней, тогда как в группе, принимавших ремдесивир в течение 10 дней, указанное время вышло к 11 дням. Таким образом, отношение шансов (OR) получилось равным 0,75 (95% ДИ: 0,51–1,12).
5-дневный прием ремдесивира означает возможность существенного увеличения числа пациентов, которые могут пройти лечение этим экспериментальным препаратом. И это важно, потому, что, во-первых, его запасы не бесконечны и, во-вторых, госпитальные учреждения, переполненные больными, отчаянно нуждаются в максимальном сокращении времени пребывания в стационаре поступивших с COVID-19.
По прошествии 14 дней свыше половины пациентов были выписаны или отметились клиническими улучшениями. Так, 60,0% больных, прошедших 5-дневный курс терапии ремдесивиром, покинули стационар — против 52,3% в группе 10-дневной терапии ремдесивиром (p=0,14). Клиническое выздоровление было отмечено для 64,5% пациентов против 53,8% (p=0,17). Со смертельным исходом столкнулись 8% человек против 11%.
Попутно сделано наблюдение о важности раннего назначения ремдесивира: из больницы выписались 62% пациентов, симптомы заболевания которых продолжались менее 10 дней до момента начала терапии, — против 49%, болезнь которых длилась 10 дней и дольше до первой дозы препарата.
Комментарии
«Гилеад» стоит за дизайном, контролированием и анализом клинического исследования SIMPLE-Severe. Поскольку «Гилеад», как никто другой на всём белом свете, осведомлена о том, что такое ремдесивир и как он работает, она должна была приложить всё возможное, чтобы построить испытания в самом выгодном для ремдесивира ключе. И потому, если бы препарат и правда оказался невероятно успешным в терапии COVID-19, полученные результаты об этом свидетельствовали с невероятной силой. Но это не так.
Отсутствие группы плацебо не позволяет оценить, действительно ли ремдесивир срабатывает против SARS-CoV-2. И правда: предшествовавшие исследования не смогли продемонстрировать долговременную клиническую пользу ремдесивира. Вариантов ответа здесь два. Не исключено, «Гилеад» была настолько уверена в терапевтической мощи препарата, что запускать сравнение с плацебо посчитала ненужной тратой времени и ресурсов. Но, возможно, «Гилеад» понимала, что эффективность ремдесивира сомнительна, и сравнение с плацебо это подчеркнуло бы, а ведь ей позарез необходимо соответствующее регуляторное одобрение препарата.
Изначально первичной конечной точкой SIMPLE-Severe была установлена нормализация температуры и насыщения кислородом. Затем она была изменена на оценку клинического статуса по 7-балльной шкале. Такая шкала является более чувствительным инструментом, учитывающим совсем небольшие клинические улучшения. Другими словами, «Гилеад» признала, что ремдесивир не так уж и хорош, как думалось прежде.
Большинство клинических испытаний страдают от чрезмерного количества вторичных конечных точек. Это приводит к статистическим проблемам ввиду вероятности того, что какая-либо из точек является положительной только из-за случайности. «Гилеад», напротив, построила SIMPLE-Severe на базе весьма скудного протокола, предусматривающего единственную вторичную конечную точку — безопасность ремдесивира. Рождается мысль, что «Гилеад» намеренно это сделала, дабы избежать глубокого погружения в терапевтический профиль ремдесивира со стороны экспертного сообщества, которое иначе стало бы задавать неудобные вопросы.
Остается спорным, является ли ремдесивир нефротоксичным. Предшествовавшие исследования исключали больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин. В SIMPLE-Severe не попали пациенты даже с малейшим намеком на почечные нарушения (СКФ ниже 50 мл/мин), то есть «Гилеад» решительно опасается нефротоксичности ремдесивира, — даже если речь идет о пограничной дисфункции почек.
Рандомизацию пациентов по группам 5- и 10-дневного назначения ремдесивира нельзя назвать сбалансированной: в последнюю попало большее число людей с действительно тяжелым течением коронавирусной инфекции COVID-19, потребовавшей либо высокопоточной оксигенотерапии, либо неинвазивной или инвазивной ИВЛ, либо даже ECMO. Однозначно утверждать, что дисбаланс статистически значим, нельзя: всё зависит от методики расчета.
5-дневная терапия ремдесивиром проявила себя лучше 10-дневной. Но и этот вопрос спорный, зависящий от выбранного метода статистического анализа. Если проводить параллели между клиническими исходами без учета коррекции на исходный статус пациентов, всё верно. Если принимать во внимание коррекцию на основе изначальной тяжести заболевания, статистически значимой разницы не наблюдается.
Ретроспективный анализ (post hoc), проведенный для выявления субпопуляции пациентов, которым более длительный курс ремдесивира может оказаться всё же полезнее, установил, что от этого выиграли больные, находившиеся на инвазивной механической ИВЛ или ECMO: мол, удалось снизить летальность в сравнении с коротким курсом. Претензии к подобный выводам сводятся к двум вещам. Во-первых, множественность сравнений вполне могла создать статистический шум: чем больше статистических тестов, через которые пропускаются данные, тем выше вероятность получения нужного результата. Во-вторых, субпопуляции были сформированы на основе клинического статуса после 5 дней лечения (а не исходного до начала терапии), что вообще не лезет ни в какие ворота: фактически выжидали, пока состояние некоторых пациентов ухудшится, и только затем проводили анализ.
Показано, что длительному курсу ремдесивиром сопутствуют более высокие частоты серьезных побочных реакций (особенно почечной недостаточности). «Гилеад» объяснила это изначальным дисбалансом в подгруппах пациентов, ведь в 10-дневной оказалось больше тяжелобольных. Однако, во-первых, уровни креатина были по существу идентичны и, во-вторых, если присмотреться к скорректированному анализу, учитывающему различия в исходной степени тяжести заболевания, всё равно наблюдается явный рост серьезных негативных явлений при длительном назначении ремдесивира.
Выводы
Клиническое исследование SIMPLE-Severe изобилует грубыми методологическими ошибками и огрехами, сокрушительность которых «Гилеад» скрыла ловкой манипуляцией со статистикой.
Пациенты, получавшие более продолжительный курс ремдесивира, столкнулись с худшими исходами, и неясно, произошло это по причине изначального дисбаланса между группами больных либо из-за токсичности препарата.
«Гилеад» по-прежнему не уверена в безопасности ремдесивира при заболевании почек (такие пациенты в исследование не включались), что наводит на мысль о его нефротоксичности.
Безоговорочно понятно одно: если принято решение о назначении ремдесивира, следует ограничиться коротким 5-дневным терапевтическим курсом.
Отсутствие группы плацебо не позволило оценить, работает ли ремдесивир против нового коронавируса SARS-CoV-2 или в целом бесполезен. Дизайн исследования и его результаты таковы, что закрадываются вполне резонные опасения об определенной предвзятости результатов. Принимая во внимание, что предыдущие плацебо-контролируемые клинические испытания не смогли продемонстрировать продолжительный терапевтический эффект ремдесивира, который отразился бы в виде клинических преимуществ, необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать однозначный вывод о значимой пользе ремдесивира в борьбе с COVID-19.
