«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Коронавирус. Лекарства. Фамотидин против COVID-19: новая надежда

Популярный препарат от изжоги пригодится в борьбе с новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Главное

  • Ряд предварительных доказательств свидетельствует, что назначение фамотидина (famotidine) пациентам, госпитализированным с коронавирусной инфекцией COVID-19, более чем вдвое снижает риск смертельного исхода или необходимости в подключении к аппарату искусственной вентиляции легких. Более того, фамотидин работает и при легкой форме COVID-19, существенно ускоряя выздоровление.
  • Фамотидин — популярный безрецептурный препарат, повсеместно применяемый в терапии изжоги, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита, рефлюкс-эзофагита, диспепсии.
  • И всё же пока слишком рано возлагать большие надежды на фамотидин, а уж тем более мчаться в аптеку, скупая всего его складские запасы. До того момента, пока не будут готовы результаты рандомизированного контролируемого испытания, решительно бессмысленно делать крупные ставки на фамотидин. Что говорить, если страдающий от пандемии COVID-19 мир был безоговорочно уверен в терапевтической эффективности противомалярийного гидроксихлорохина, но по итогам стала очевидна его абсолютная бесполезность в борьбе с новым коронавирусом SARS-CoV-2. Опять же, еще точно не установлено, на каком этапе коронавирусной инфекции и в какой дозе лучше всего применять фамотидин.

 

Фамотидин: неожиданное открытие

Фармотрасль продолжает проверять огромное число существующих лекарственных препаратов в надежде, что получится перенацелить их на борьбу с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Некоторые из них, вроде ремдесивира (remdesivir) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), действуют напрямую, блокируя репликацию вируса. Другие, к примеру, «Актемра»/«РоАктемра» (Actemra/RoActemra, тоцилизумаб) и «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), продвигаемые «Рош» (Roche) и «Илай Лилли» (Eli Lilly)/«Инсайт» (Incyte), а также дексаметазон (dexamethasone) призваны подавлять сверхактивный иммунный ответ, приводящий к тяжелым последствиям COVID-19.

Есть и весьма оригинальные подходы. Так, пристальное внимание получил безрецептурный фамотидин (famotidine) — широко применяемый против изжоги и не только антагонист гистаминового H2-рецептора.

Научный мир заинтересовался фамотидином после сообщений из Китая: мол, люди, принимавшие фамотидин в ходе хронической терапии изжоги, успешно пережили атаку COVID-19. И, напротив, те, кто купировал симптомы изжоги другими препаратами, включая циметидин (cimetidine) или омепразол (omeprazole), умирали от коронавирусной инфекции.

Статистически это выглядело следующим образом: госпитализированные из-за осложнений COVID-10 китайские пациенты (n=6212) уходили из жизни с частотой 14%, если следовали курсом фамотидина, и с вдвое большей вероятностью в 27%, если придерживались терапии каким-либо другим лекарственным средством, угнетающим желудочную секрецию.

 

Клиническая проверка фамотидина против COVID-19

В начале апреля в крупной нью-йоркской больничной системе Northwell Health было запущено клиническое испытание NCT04370262 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое), проверяющее безопасность и эффективность добавления фамотидина к стандартной терапии среди взрослых пациентов (n=942), госпитализированных с COVID-19 в умеренно-тяжелой форме. Фамотидин назначается внутривенно три раза в день в дозе 120 мг — максимальным сроком 14 дней или до момента выписывания из больницы. Совокупная ежедневная доза фамотидина составляет 360 мг, что многократно превышает стандартную дозу в 20 или 40 мг перорального фамотидина. Из исследования исключены пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку высокие дозы фамотидина, надолго задерживающегося в организме, могут привести к сердечно-сосудистым осложнениям ввиду незначительного риска удлинения интервала QTc.

Первичная конечная точка исследования установлена летальностью по прошествии 30 дней после госпитализации.

Изначально стандартная терапия COVID-19 в рамках этого испытания предполагала применение гидроксихлорохина, но затем, ввиду накопившегося множества доказательств его бесполезности, от него отказались. Зато был подключен ремдесивир.

 

Фамотидин: предварительные доказательства

В начале мая специалисты Колумбийского университета опубликовали препринт, раскрывший клиническую пользу фамотидина. Ретроспективное когортное исследование госпитализированных с COVID-19 пациентов (n=1620), из которых 5,1% человек (n=84) получали фамотидин в течение 24 часов после поступления в больницу, выяснило, что применение этого препарата обеспечило снижение совокупного риска клинических ухудшений, приводящих к смертельному исходу или необходимости в эндотрахеальной интубации, — на 58% (скорректированное отношение рисков [aHR] 0,42 [95% ДИ: 0,21–0,85]). Уменьшение риска непосредственно смерти составило 70% (aHR 0,30 [95% ДИ: 0,11–0,80]).

Что касается способа назначения, в большинстве случаев пациенты получали его перорально (лишь 28% пациентов — внутривенно). Расклад по дозе следующий: 47% больным ежедневно назначали 20 мг фамотидина, 35% — 40 мг, 17% — 10 мг. Совокупная медианная доза препарата, полученная за медианных 5,8 дня, составила 136 мг (63–233 мг).

После балансировки исходных характеристик пациентов непараметрическим методом отбора подобного по коэффициенту склонности терапевтическая польза фамотидина сохранилась: снижение указанного совокупного риска вышло к 57% (HR 0,43 [95% ДИ: 0,21–0,88]), — то есть, считай более чем вдвое. При этом использование ингибиторов протонного насоса никак не сказалось на уменьшении вероятности умереть или быть подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.

Впоследствии результаты анализа были представлены в рецензируемом медицинском журнале. Есть мнение, что защитный эффект фамотидина в противостоянии коронавирусной инфекции COVID-19 проявляется в сдерживании синдрома выброса цитокинов.

В начале июня был предложен анализ десяти отдельных случаев применения фамотидина пациентами с коронавирусной инфекцией COVID-19, протекающей в форме, не требующей госпитализации. Продемонстрировано существенное улучшение симптомов заболевания (кашель, затрудненное дыхание, усталость, потеря обоняния и т. п.) в течении 24–48 часов после начала терапии фамотидином. Самая распространенная схема назначения фамотидина (n=6) опиралась на пероральный прием 80 мг препарата три раза в день на протяжении медианных 11 дней (5–21 день).

Что примечательно, явное улучшение клинического статуса по прошествии 48 часов после начала применения фамотидина не зависело от длительности предшествовавшего симптоматического периода инфекции. Другими словами, неважно на каком этапе заболевания начиналась терапия. Хотя, не исключено, улучшение симптомов на поздней стадии болезни было попросту связано с ее естественным течением.

 

Фамотидин против нового коронавируса: механизм действия

Медицинская наука пытается прояснить вопрос, как именно действует фамотидин в условиях заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2. И возможных объяснений пока слишком много, чтобы выбрать однозначно корректный.

Так, китайские специалисты, обратившиеся к вычислительным методам для изучения генов SARS-CoV-2, чтобы предсказать структуры вирусных белков, провели расчетный скрининг существующих лекарств для определения, какие из них потенциально способны действовать на эти белковые мишени. Установлено, что фамотидин ингибирует важный фермент, участвующий в процессе синтеза неструктурных вирусных белков, необходимых для его репликации, — основную протеазу нового коронавируса (Mpro), также известную как 3-химотрипсиноподобная протеаза 3CLpro, или эндопептидаза C30). Блокирование этой протеазы приводит к формированию незрелого и неспособного к репликации вируса.

Эксперты из канадской «Молекьюла фокастер» (Molecular Forecaster), разрабатывающей научное программное обеспечение, и специалисты из засекреченного проекта DOMANE Министерства обороны США, занимающегося перенацеливанием существующих лекарственных средств, виртуально протестировали библиотеку из 2,7 тыс. одобренных препаратов и нутрицевтиков, чтобы идентифицировать, какие из них укладываются в компьютерную модель папаиноподобной протеазы (PLpro) вируса — еще одного ключевого белка, участвующего в репликационном цикле SARS-CoV-2. Оказалось, что фамотидин взаимодействует с этим ферментом, связывая и блокируя его.

А вот команда Национального центра перспективных междисциплинарных исследований (NCATS) при Национальных институтах здравоохранения США (NIH) не обнаружила, что фамотидин располагает какой-либо явной противовирусной активностью в условиях заражения SARS-CoV-2. Хотя, как утверждается, это совсем не означает, что не имеет смысла проводить клиническую проверку фамотидина в контексте COVID-19.

Позже было установлено, что фамотидин, во-первых, не связывается с протеазами SARS-CoV-2, во-вторых, не оказывает прямого ингибирующего действия на новый коронавирус, в-третьих, не затрагивает рецепторы сигма-1 (σ1R) и сигма-2 (σ2R), регуляция которых характеризуется противовирусными эффектами. Тем не менее была предложена гипотеза, согласно которой применение фамотидина всё же оправданно при COVID-19.

Как считается, активация и дегрануляция тучных клеток в ответ на инфекцию новым коронавирусом SARS-CoV-2 может объяснить некоторые из основных патологических каскадов и большую часть необычной симптоматики COVID-19. Многие из уникальных и специфических для этого заболевания симптомов (аносмия, одышка, кашель, лихорадочное состояние, гипоксия), наблюдаемых на ранней стадии инфекции, согласуются с известными эффектами высвобождения гистамина. Предлагаемая модель глубоко соответствует клиническим признакам и симптомам при синдроме активации тучных клеток (MCAS). На поздней стадии развития COVID-19 отмечаются схожести с геморрагической лихорадкой денге и сопутствующим шоковым синдромом. Кардиологические события и инсульты весьма похожи на таковые при синдроме Коуниса.

Простое и очевидное объяснение терапевтической активности фамотидина при COVID-19 заключено в его механизме действия: препарат работает через антагонизм и обратный агонизм гистаминовой сигнализации — путем связывания с гистаминовым H2-рецептором, что предотвращает дегрануляцию тучных клеток, которые в ответ на воспалительную и аллергическую реакции высвобождали бы сотни сигнальных молекул (в том числе гистамин, брадикинин, гепарин, триптазу, цитокины), влияющих на клеточные и функции базальной мембраны, гликокаликс и целостность плотных межклеточных контактов. Рождающийся синдром высвобождения цитокинов, или цитокиновый шторм, определяет протекание заболевания в тяжелой и даже жизнеугрожающей форме. Фамотидин предупреждает и смягчает это состояние.

Симптомы COVID-19 затрагивают несколько систем органов, но дыхательная недостаточность, вызванная острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), является наиболее распространенной причиной смерти. Профили РНК-экспрессии клеток, вовлеченных в анатомию и функцию легких, указывают на присутствие множества положительных по ACE2/TMPRSS2 типов эпителиальных и эндотелиальных клеток, восприимчивых к новому коронавирусу SARS-CoV-2. Поскольку эти и другие клетки, будучи положительными по гистаминовым H1– и H2-рецепторам, реагируют на локальный выброс гистамина после дегрануляции тучных клеток, существует клиническая оправданность назначения фамотидина. Среди клеток, которые вероятнее всего ответят на фамотидин: пневмоциты II типа, гладкомышечные, перициты, миелоидные гранулоциты (тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы).

Если фамотидин эффективен при COVID-19, почему другие популярные H2-блокаторы вроде циметидина (cimetidine) бесполезны?

Во-первых, фамотидин, будучи селективным блокатором гистаминового H2-рецептора, характеризуется аффинностью 14 нМ, что существенно ниже, чем 590 нМ у циметидина. При этом фамотидин обладает сильной обратной агонистической активностью в отношении гистаминового H2-рецептора (снижает базальную активность на 75%) с потентностью 33нМ: положительный эффект фамотидина проявляется в виде десенсибилизации и интернализации рецептора, а также промотирования фосфорилирования ERK1/2. Другими словами, назначение циметидина (во всяком случае перорально) приводит к решительно недостаточной системной концентрации лекарственного средства для эффективного связывания гистаминового H2-рецептора.

Во-вторых, фамотидин, в отличие от циметидина, блокирует сигнализацию гетеродимерного G-белка Gs, то есть фактически действует как частичный агонист рекрутирования бета-аррестина с эффективностью приблизительно 15% от таковой для гистамина и EC50 на уровне 105 нМ. Фамотидин промотирует полезные при COVID-19 цепи физиологических событий.

В-третьих, фамотидин активирует хемокиновые рецепторы CCR2L и CXCR3, тем самым стимулируя благотворную мобилизацию иммунных клеток. Это объясняет, почему фамотидин не проявляет прямого противовирусного действия in vitro: потому что в тестах на клеточных линиях Vero E6 иммуноциты не присутствовали.

 

Фамотидин: со все возрастающим нетерпением

Если патофизиологическая картина коронавирусной инфекции COVID-19 действительно частично обусловлена дисфункциональной дегрануляцией тучных клеток, то сдержать этот процесс помогут существующие на рынке лекарственные средства, применяемые в терапии заболеваний, связанных с тучными клетками. Среди таких потенциально пригодных препаратов: стабилизаторы активности тучных клеток, другие антагонисты гистамина (например, блокаторы его рецепторов H1 и H4), антагонисты лейкотриена и его рецептора, противовоспалительные (например, разработанные против воспалительного заболевания кишечника), ингибиторы активации тучных клеток.

Если указанное найдет клинические доказательства, вырисовывается вполне себе работающая схема лечения и профилактики COVID-19, попутно подключающая прямые противовирусные ингибиторы SARS-CoV-2 вроде ремдесивира.

Плато концентрации фамотидина, достаточной для успешного антагонизма H2-рецептора (и его обратного агонизма), легко достигается приемом совсем недорогих пероральных таблеток в безопасной дозе. Да, в продолжающемся клиническом испытании NCT04370262 фамотидин назначается внутривенно в дозе, которая более чем в 20 раз превышает IC50, необходимую для антагонизма гистаминового H2-рецептора. Однако это явно чересчур.

Для поддержания должного уровня фамотидина в организме достаточно принимать его в дозе 40–60 мг каждые 8 часов. Поскольку фамотидин выводится из организма преимущественно почками, для более высоких доз необходимо их адекватное функциональное состояние.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR