«Лумоксити»: первый за 20 лет новый препарат против волосатоклеточного лейкоза

Коротко

• «АстраЗенека» (AstraZeneca) и ее биологическое подразделение «МедИмьюн» (MedImmune) заручились одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Лумоксити» (Lumoxiti, моксетумомаб пасудотокс) — новый препарат для лечения рецидивирующего или рефрактерного волосатоклеточного лейкоза (HCL) у взрослых пациентов, уже прошедших не менее двух курсов системной терапии, включая назначение аналогов пуриновых нуклеозидов. «Лумоксити» не рекомендован для применения при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 29 мл/мин).

• Волосатоклеточный лейкоз — на данный момент неизлечимое онкогематологическое заболевание, при котором костный мозг занимается перепроизводством и накоплением патологических B-лимфоцитов. Эта редкая болезнь (приблизительно 2% всех случаев лейкоза и менее чем 2 тыс. новых диагнозов в США и Европе совокупно) характеризуется вялым течением и классифицируется как подтип хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL). Мужчины болеют в 4,5 раз чаще женщин. Манифестация заболевания, результирующая по причине лимфопролиферативной инфильтрации костного мозга и селезенки, приходится, как правило, на возраст 50–55 лет. Молекулярный патогенез до конца неясен, но известно, что неконтролируемые клеточный рост и пролиферация подпитываются активацией ряда поверхностных рецепторов, включая B-клеточный рецептор (BCR), fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3), CD20, CD22 и CD25.

• Несмотря на то что многие пациенты вначале отвечают на лечение, 30–40% из них в период 5–10 последующих лет сталкиваются с рецидивом. Первоочередное лечение предполагает назначение антиметаболической химиотерапии в виде пуриновых аналогов (кладрибина или пентостатина), вторая линия терапии включает применение другого пуринового аналога вкупе с или без «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), а также интерферона альфа. Среди прочих методик терапии волосатоклеточного лейкоза: спленэктомия, пересадка костного мозга, переливание крови.

Подробности

Моксетумомаб пасудотокс (moxetumomab pasudotox) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD22 и нагруженного цитотоксином PE38, представляющим собой урезанную форму экзотоксина A синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. В данном случае подобный класс четко целенаправленных онкологических лекарственных соединений носит название иммунотоксинов.

При волосатоклеточном лейкозе трансмембранный белок CD22 характеризуется повышенной рецепторной плотностью относительно нормальных B-клеток, и потому является привлекательной мишенью в ходе лечения этого онкогематологического заболевания. После связывания с CD22 моксетумомаб пасудотокс интернализируется, процессируется и высвобождает токсин, который ингибирует процесс трансляции белка посредством АДФ-рибозилирования фактора элонгации 2 (EF-2), что приводит к апоптотической клеточной смерти.

Опорные клинические исследования NCT01829711 фазы III (несравнительные, открытые) охватили 80 пациентов с гистологически подтвержденным HCL либо вариантом этого заболевания с необходимостью лечения, исходя из наличия цитопении или спленомегалии. Медианное число предшествующих терапевтических курсов составило 3 (от 2 до 11), все испытуемые ранее получали пуриновый аналог, в том числе в комбинации с ритуксимабом (29% участников). Самыми распространенными иными вариантами лечения были: мононазначение ритуксимаба (51%), применение интерферона альфа (25%), использование BRAF-ингибитора (18%).

Испытуемым назначали внутривенно «Лумоксити» в дозе 0,04 мг/кг в 1-й, 3-й и 5-й день циклом каждые 28 дней на протяжении максимум шести циклов или до момента фиксирования полного ответа, начала прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Медиана наблюдений составила 16,7 месяцев.

Первичная конечная точка была заявлена сохранением полного ответа (CR): статус гематологической ремиссии (гемоглобин ≥ 11 г/дл, нейтрофилы ≥ 1500/мм³, тромбоциты ≥ 100 тыс./мм³ без применения переливаний крови или факторов роста в течении как минимум четырех недель) должен был сохраняться на протяжении не менее чем шести месяцев после выхода к CR. Согласно оценке независимого наблюдательного комитета (ICR), до первичной конечной точки добрались 30% пациентов (n=24/80).

Прочие показатели эффективности лечения таковы: частота общего ответа (ORR) составила 75%, частота гематологической ремиссии — 80%, частота полного ответа (CR) — 41%.

Инструкция по применению «Лумоксити» содержит «чернорамочное» предупреждение относительно рисков синдрома системной повышенной проницаемости капилляров (синдрома капиллярной утечки) и гемолитико-уремического синдрома — случаи таковых могут оказаться жизнеугрожающими.

Моксетумомаб пасудотокс стал всего лишь пятым по счету моноклональным антителом, нагруженным лекарственным средством. Столь скудный рыночный ассортимент предопределен сложностью разработки молекул этого класса. Так, например, в конструкцию необходимо внедрять линкер, который бы разрушался, освобождая цитотоксическую лекарственную нагрузку, только после связывания с нужной мишенью.

Первым конъюгатом моноклонального антитела был «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин), предназначенный для терапии CD33-положительного острого миелоидного лейкоза (AML), только что диагностированного либо же рецидивирующего или рефрактерного. Препарат «Пфайзер» (Pfizer) появился в 2001 году, но в июне 2010 года был изъят из продажи в связи с ростом смертельных исходов. В начале сентябре 2017-го медикамент вернулся на рынок с обновленным режимом низкого и дробного дозирования.

В августе 2011 года зеленый свет был включен «Адцетрису» (Adcetris, брентуксимаб ведотин), продвигаемому «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) и таргетированному на CD30. «Адцетрис» развивается весьма неплохо, периодически расширяя спектр одобренных показаний, уже включающих классическую лимфому Ходжкина (на различных ее стадиях), системную анапластическую крупноклеточную лимфому (sALCL), первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому (pcALCL), CD30-экспрессирующий грибовидный микоз (MF).

В феврале 2013 года «Рош» (Roche) запустила «Кадсилу» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), нацеленный против HER2 и ориентированный на второлинейную терапию HER2-положительного метастатического рака груди.

В августе 2017-го был дан старт «Беспонсе» (Besponsa, инотузумаб озогамицин), аналогично «Лумоксити» таргетированному на CD22, но который «Пфайзер» направила на монотерапию рецидивирующего или рефрактерного (CD22-положительного — согласно европейскому регулятору) B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников.

Если верить отраслевым прогнозам, «Лумоксити» способен выйти на пиковых 500 млн долларов продаж в год, что совсем неплохо, учитывая орфанный статус волосатоклеточного лейкоза.

Следующим лекарственным средством против CD22 должен стать эпратузумаб (epratuzumab) — с предполагаемым брендовым названием «Лимфосайд» (LymphoCide), — разрабатываемый «Имьюномедикс» (Immunomedics) и изучаемый в терапии острого лимфобластного лейкоза (ALL) у детей. Поскольку речь идет о «традиционном» моноклональном антителе, новинка окажется, очевидно, куда менее эффективной, нежели какие-либо конъюгаты или биспецифические моноклональные антитела.

Большие надежды возлагаются на мощную CD22-нацеленную терапию T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T), хотя пройдет приличное количество времени, прежде чем таковая выйдет на стадию готовности.

«АстраЗенека» вошла в гематоонкологическую игру в конце октября 2017 года, когда ее «Калквенс» (Calquence, акалабрутиниб) получил разрешение для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (MCL), прошедших как минимум один курс терапии. FDA выдало разрешение за рекордных три месяца; заявка была подана в начале августа. «Калквенс», ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), вступил в прямую конфронтацию с «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) авторства «ЭббВи» (AbbVie) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) — до того момента единственным на рынке препаратом этого класса. Продолжаются клинические испытания акалабрутиниба в терапии макроглобулинемии Вальденстрёма (WM) и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL).