В начале сентября 2020 года FDA одобрило «Онурег» (Onureg, азацитидин). Новый пероральный препарат показан для продолжения терапии острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов, которые после интенсивной индукционной химиотерапии вышли к первой полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi) и которые не могут пройти радикальное лечение.
Главное
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) уведомила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло заявку на приоритетное рассмотрение регистрационного досье на CC-486 — экспериментальный пероральный гипометилирующий агент. Регулятор примет решение до начала сентября текущего года.
CC-486 предназначен для поддерживающей терапии острого миелоидного лейкоза (AML) у взрослых пациентов, которые после индукционной терапии (с или без консолидирующей терапии) вышли к полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi) и которые не пригодны к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или отказались от этой процедуры.
Отраслевые эксперты сходятся во мнении, что CC-486 станет новым стандартном поддерживающей терапии находящихся в ремиссии пациентов с острым миелолейкозом: его назначение продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение как общей выживаемости, так и выживаемости без рецидива.
Подробности
Эпигенетический модификатор CC-486 представляет собой перорально доступную рецептуру хорошо известного инъекционного азацитидина (azacitidine) — пиримидинового нуклеозидного аналога цитидина (цитозин плюс рибоза). Противоопухолевая активность азацитидина, как считается, реализуется посредством двух механизмов. В низких дозах азацитидин (точнее, его метаболит) встраивается во вновь синтезируемые ДНК и ковалентно связывается с ДНК-метилтрансферазой (DNMT1) с последующим блокированием метилирования ДНК. Гипометилирование ДНК азацитидином способно реактивировать опухолевые супрессорные гены, до этого находившиеся в состоянии сайленсинга из-за гиперметилирования, в результате чего отмечаются противоопухолевые эффекты. Опухолевые клетки с присущими им бесконтрольными дифференцировкой и пролиферацией начинают реагировать на имеющиеся в организме сигнальные пути контроля над клеточным ростом — непролиферирующие клетки в целом нечувствительных к азацитидину.
Высокие дозы азацитидина проявляют прямую цитотоксичность в отношении ненормальных гемопоэтических клеток в костном мозге за счет встраивания его метаболита в ДНК и РНК, что отражается клеточной смертью.
Поскольку азацитидин является рибонуклеозидом, он с большей охотой внедряется в РНК, чем ДНК, хотя итоговый ингибирующий эффект оказывается сильнее в отношении синтеза новых ДНК, а не РНК. Напротив: тот же децитабин (decitabine), будучи дезоксирибонуклеозидом, проявляет сродство только к ДНК. Встраивание метаболита азацитидина в РНК приводит к дезагрегации полирибосом, накоплению рибосом 80S, снижению акцепторной активности тРНК-цитозин-5-метилтрансферазы (TRDMT1) и подавлению синтеза белков.
«Бристол-Майерс Сквибб» обзавелась CC-486 в ходе приобретения «Селджен» (Celgene) в ноябре 2019 года за 74 млрд долларов.
Особых проблем с выводом к ремиссии пациентов с острым миелолейкозом не существует. А вот то, как сохранить их в этом статусе, является весьма непростой задачей. Так, стандартная интенсивная индукционная химиотерапия обычно наделяет полной ремиссией приблизительно 60–80% больных не старше 60 лет и 40–60% старше 60 лет. Увы, в более чем половине случаев отмечается рецидив заболевания, что выступает основным препятствием на пути к выживанию в долгосрочной перспективе: выживаемость после рецидива укладывается в медианные пределы 3–12 месяцев. Да, трансплантация гемопоэтических клеток резко повышает шансы на благополучные клинические исходы, но она подходит далеко не всем пациентам. Несмотря на многочисленные попытки разрешить проблему, каких-либо подвижек за последние три десятка лет не наблюдалось. Однако пероральному азацитидину, удалось, похоже, невероятное.
В клиническом исследовании QUAZAR AML-001 (NCT01757535) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) приняли участие пациенты (n=472) в возрасте 55 лет и старше с острым миелоидным лейкозом, впервые диагностированным de novo или с предшествовавшим миелодиспластическим заболеванием или хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML).
Испытуемые, заболевание которых характеризовалось средним или высоким цитогенетическим риском рецидива, должны были находиться в статусе CR/CRi не дольше четырех месяцев до рандомизации и не подходить для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Участники получали CC-486 (300 мг ежедневно в течение первых 14 дней в рамках 28-дневных циклов) на фоне стандартной терапии либо только последнюю.
Исходные показатели пациентов: медиана возраста 68 лет (55–86), у 91% острый миелолейкоз de novo, 86% и 14% несли средний и высокий риск рецидива соответственно, 81% и 19% находились в статусе CR и CRi после индукционной химиотерапии, 80% прошли консолидирующую химиотерапию (45% один ее цикл и 31% два).
По прошествии медианных 41,2 месяца наблюдений (3 года и 5 месяцев) медиана общей выживаемости (OS) в группе перорального азацитидина вышла к 24,7 месяца — против 14,8 месяца в группе плацебо. Таким образом, экспериментальная поддерживающая терапия на 31% снизила риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,69 [95% ДИ: 0,55–0,86]; p=0,0009).
Безрецидивная выживаемость (RFS) составила медианных 10,2 месяца против 4,8 месяца (HR 0,65 [95% ДИ: 0,52–0,81]; p=0,0001). По истечении одного года с рецидивами не столкнулись 47% пациентов в группе перорального азацитидина — против 29% в контрольной.
Пероральный азацитидин обеспечил улучшение показателей OS и RFS вне зависимости от исходного цитогенетического риска, числа предшествовавших циклов консолидирующей химиотерапии, статуса CR/CRi.
Наиболее распространенными побочными реакциями на применение перорального азацитидина оказались: тошнота (65% пациентов против 24% в контрольной группе), рвота (60% против 10%), диарея (50% против 22%), нейтропения (41% против 24%). С серьезными отрицательными явлениями столкнулись 34% и 25% больных, и по большей части это были инфекции (у 17% и 8%). Участие в клинических испытаниях ввиду побочных реакций прервали 13% и 4% пациентов.
Поддерживающая терапия при остром миелоидном лейкозе, в отличие от острого лимфобластного лейкоза (ALL), никогда не входила в терапевтический алгоритм для пациентов в статусе первой ремиссии. Тем более клинические испытания, реализующие такую задачу, проваливались. Так, например, голландские исследования HOVON97 (NTR1810, 2008-001290-15) фазы III (рандомизированные, открытые, плацебо-контролируемые), проверившие инъекционный азацитидин, отметились улучшением показателя RFS (HR 0,62 [95% ДИ: 0,41–0,95]; p=0,026) в сравнении с наблюдательным подходом за пожилыми (60 лет и старше) пациентами (n=116) с AML в статусе ремиссии после индукционной химиотерапии, однако не засвидетельствовали какого-либо продления общей выживаемости (HR 0,91 [95% ДИ: 0,58–1,44]; p=0,69). Более того, поскольку испытания были прекращены досрочно в связи с медленным набором участников, они показали, возможно, завышенный эффект инъекционного азацитидина на показатель RFS.
Опять же, инъекционный азацитидин требует от пациентов посещения лечебного учреждения 7 дней в месяц, или 84 дня в год. Пероральный азацитидин удобнее, поскольку может применяться самостоятельно. Фармакокинетический и фармакодинамический профили пероральной версии отличаются от таковых у инъекционного оригинала так, что реализует улучшенную экспозицию лекарственного соединения.
Что примечательно, приблизительно 40 участников QUAZAR AML-001, которые начались в 2013 году, всё еще остаются в режиме поддерживающей терапии: они уже прошли 80 ее циклов. Таким образом, весьма длительная (в данном случае семилетняя) поддерживающая терапия острого миелоидного лейкоза вполне осуществима. Конечно, говорить об излечении этого онкогематологического заболевания пока не приходится, однако сохранение безрецидивного статуса при приемлемом качестве жизни — важное достижение фармакотерапии.
Есть, впрочем, проблема, связанная как с комплаентностью, так и профилем безопасности. Пациентов, особенно пожилых, затруднительно убедить придерживаться поддерживающей терапии — фактически бесконечно, притом что токсичность азацитидина зачастую заставляет отказываться от препарата. Большинство пожилых больных не могут справиться с периодическими тошнотой, диареей и рвотой, даже если степень их выраженности незначительна.
Осталось проверить, каким окажется терапевтический эффект при максимально длительном назначении перорального азацитидина, а также провести сравнительный анализ данных пациентов без минимально остаточного заболевания (MRD) и с таковым.
Как бы то ни было, пероральный азацитидин однозначно изменит сложившуюся клиническую практику ведения острого миелоидного лейкоза и, не исключено, впоследствии станет обязательным компонентом для каких-либо терапевтических сочетаний: допустим, он может перволинейно назначаться вместе с комбинацией из венетоклакса и какого-либо IDH-ингибитора.
Параллельно пероральный азацитидин пробует силы в клинических испытаниях среди пациентов с AML или MDS, уже прошедших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Пероральный азацитидин также проходит множество клинических исследований, которые проверяют оправданность его применения при других онкогематологических заболеваниях, как то: диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), трансформированная лимфома (TL), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL), периферическая T-клеточная лимфома (PTCL).
Азацитидин, дебютировавший в 2004 году под брендовым названием «Вайдаза» (Vidaza) в инъекционной рецептуре (подкожной или внутривенной), допущен в США для применения в терапии следующих подтипов миелодиспластического синдрома (MDS):
- рефрактерной анемии (RA) или рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами (RARS), если сопровождается нейтропенией, тромбоцитопенией или требует гемотрансфузий;
- рефрактерной анемии с избытком бластов (RAEB);
- рефрактерной анемии с избытком бластов на стадии трансформации (RAEB-T);
- хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML).
В Европе «Вайдазу» используют при следующих показаниях у взрослых пациентов, не подходящих для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
- MDS с промежуточным риском (уровня 2) или высоким риском;
- CMML с бластозом в костном мозге в пределах 10–29% и без миелопролиферативного заболевания;
- острый миелоидный лейкоз (AML) с бластозом в диапазоне 20–30% и многолинейной дисплазией;
- AML с более чем 30-процентным бластозом в костном мозге.
В последние годы фармотрасль неплохо продвинулась вперед в лечении, в том числе таргетном, острого миелоидного лейкоза — благодаря идентификации соответствующих онкодрайверных генетических маркеров. Изрядная гетерогенность заболевания с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать острый миелолейкоз как группу из фактически отдельных онкогематологических состояний. Подход нашел оптимальное решение в виде появления приличного числа новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:
- В июне 2019 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) получила регуляторное разрешение на «Ванфлайта» (Vanflyta, квизартиниб), низкомолекулярный мультиингибитор тирозинкиназ, для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3-ITD.
- В ноябре 2018 года японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) выпустила «Ксоспата» (Xospata, гилтеритиниб), низкомолекулярный ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, в том числе AXL и fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), предназначенный против рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3.
- В это же время «Пфайзер» (Pfizer) представила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб), ингибитор участвующего в сигнальном пути Hedgehog белка Smoothened, для терапии (в сочетании с низкодозовым цитарабином) прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения ими интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний.
- Тогда же «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), избирательный ингибитор белка BCL-2, за которым стоят «Рош» (Roche) и «ЭббВи» (AbbVie), подключил первоочередную терапию (в комбинации с азацитидином, децитабином или низкодозовым цитарабином) еще нелеченного острого миелоидного лейкоза у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.
- В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-1 (IDH1), для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией IDH1.
- В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).
- Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-2 (IDH2), для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH2.
- В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер», несущий цитотоксический калихеамицин и таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный (у взрослых) либо же рецидивирующий или рефрактерный (у взрослых и детей от двух лет).
- В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который, применяясь со стандартными химиопрепаратами (индукционными цитарабином и даунорубицином и консолидирующим цитарабином), направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся взрослых пациентов с FLT3-мутацией.
